Historisk gennemgang af EDTA
INTRODUKTION
EDTA er en forkortelse for Ethylen Diamin Tetra Acetat. Ethyl betegner en forbindelse mellem kulstof (C) og brint (H), diamin to (di) forbindelser mellem kvælstof (N) og brint (H), tetra betyder fire og acetat, der er salt af eddikesyre, der indeholder kulstof (C), brint (H) og ilt (O).
KEMISKE FORMEL: (HOCOCH2)2NCH2CH2N(CH2COOH)2 MOLEKYLVÆGT: 292.25
ALMINDELIGE SYNONYMER: (ETHYLENEDINITRILO) TETRAACETIC ACID ETHYLENEDIAMINETETRAACETIC ACID
EDETIC ACID
EDTA har tidligere været anvendt og anvendes fortsat i nogle få klinikker i behandlingen af hjerte-kredsløbs-lidelser forårsaget af åreforkalkning og bruges fortsat også i behandling af blyforgiftning og jernophobning i kroppen og som tilsætningsstof ved blodprøvetagning og i specielle øjendråber. EDTA er en vigtig antioksidant og konserveringsmiddel i fødevareindustrien og i farmaceutiske præparater og bruges som blødgøringsmiddel i vaskepulver.
ABSORPTION
________________________________________
EDTA absorberes dårligt fra mave-tarm-kanalen. Efter intravenøs infusion fordeles EDTA primært i plasma med en halveringstid på 20-60 minutter. EDTA udskilles primært gennem nyrerne og stort set intet omsættes eller nedbrydes i kroppen.
Kliniske afprøvninger har vist, at EDTA ikke optages gennem huden [Lanigan RS 2002].
Menneskeforsøg har påvist ringe absorbtion; kun 2.5% af en 3 gram dosis blev udskilt i urinen (Srbrova and Teisinger, Arch. Gewerbepathol., 15, 572, 1957).
En dosis på 1.5 mg af 14C-mærket CaNa2EDTA givet i en gelatinekapsel til en normal, sund mand blev absorberet op til 5% (Foreman, H. & Trujillo, T. T. (1954) J. lab. clin. Med., 43, 566).
Oralt administreret EDTA kan øge absorptionen af bly og denne adminstrationsmåde kan ikke anbefales. (American Society of Health-System Pharmacists 2011; Drug Information 2011. Bethesda, MD. 2011).
Indtagelse af store doser EDTA gennem munden har givet anledning til negative reproduktive og udviklingsmæssige forstyrrelser hos dyr, og må derfor stærkt frarådes [Lanigan RS 2002].
EDTA er et almindeligt forekommende tilsætningsstof i fødevarer. Kroniske toksicitetsanalyser har vist, at diæter indeholdende op til 5% var uden større bivirkninger (eftersom EDTA kun i ganske ringe grad absorberes og ikke omdannes kemisk i mave-tarm-systemet [Heimbach J 2000].
HISTORISK FORLØB
1893 fremsatte den sweitziske biokemiker Alfred Werner teorien om komplekse bindinger mellem organiske og uorganiske stoffer, f.eks. mellem proteiner og metaller.
1920 blev kelation (eng. chelation) specifikt defineret som: indkorporeringen af en metalion i en heterocyklisk ringstruktur, dvs. at metalionen bindes fast inde i den omsluttende ringstruktur. Kelation stammer fra det græske ord KELA, der betyder KRABBEKLO.
Man udnytter kelat-bindingen i behandlingen af gigtlidelser med f.eks. stoffet penicillamin, som gives i tabletform, men som imidlertid har for mange bivirkninger i terapeutisk dosis. Antibiotikaet tetracyklin kelatbinder zink i bakteriernes cellevæg og modvirker på denne måde bakteriernes delingsevne. Talrige andre eksempler på udnyttelsen af kelat-binding kunne nævnes.
I slutningen af 1930'erne blev EDTA første gang fremstillet, idet man inden for farveindustrien i Tyskland længe havde søgt efter et stof, der kunne binde kalk, således at farvestofferne ikke klumpede sammen.
I løbet af 1930'erne fandt EDTA talrige anvendelsesmuligheder inden for industrien; specielt inden for fødevareindustrien viste EDTA sig at være et effektivt konserveringsmiddel. En amerikaner indtager nu i gennemsnit 100 mg EDTA dagligt gennem føden.
1947 anvendtes EDTA til behandling af kalksten i nyrer og blære.
1951 blev EDTA første gang anvendt til behandling af blyforgiftning efter idé udviklet af biokemikeren Martin Rubin.
Fra 1952 offentliggøres de første behandlingsresultater af åreforkalkning og relaterede lidelser.
I 1953 blev EDTA anvendt til behandling af radioaktiv forurening af kroppen.
I 1955 rapporterede Norman Clarke, M.D., Director of Research, Providence Hospital, Detroit, USA, om de første succesfulde behandlinger af patienter med angina pectoris.
1960, Meltzer og Kitchell rapporterede om den positive effekt af behandlingen af hjerte-kar sygdomme i bogen "Metal Binding in Medicine". I en anden artikel "The Treatment of Occlusive Vascular Disease with Disodium Ethylenediamine Tetraacetic Acid (EDTA)" offentliggjort i American Journal of Medical Sciences 239 af N.E.Clarke et al. beskrives den positive effekt af EDTA behandling på karlidelser forårsaget af åreforkalkning.
1961, Meltzer publicerede en artikel om langtidsvirkningen af EDTA i American Journal of Medical Sciences 242, hvor en analyse af artiklen viser en sikker langtidseffekt af EDTA-behandlingen på svært hjertesyge patienter.
1962, EDTA påvises at fjerne kalk fra atherosklerotiske plaques. Surgery. 1962 Nov;52:793-5. Mobilization of atherosclerotic plaque calcium with EDTA utilizing the isolation-perfusion principle. Wilder LW. PMID: 14000694 [PubMed - indexed for MEDLINE]
I 1963 offentliggør Meltzer en artikel i American Journal of Cardiology med en fornægtelse af de tidligere offentliggjorte fund. Konklusionen er imidlertid i modstrid til artiklens egne data. Hovedparten af patienterne i artiklen angives at have haft forbedringer efter EDTA-behandlingen, og 18 måneder senere uden yderlig behandling var 46% af en gruppe på 28 patienter fortsat bedret. Artiklen konkludere fejlagtigt, at eftersom nogle patienter fik forværring efter ophør med EDTA-behandlingen, så virkede behandlingen ikke. I artiklen påstås det endvidere fejlagtigt, at de oprindelige 10 patienter fra artiklen fra 1960 modtog yderlig EDTA-behandlinger, men 3 eller 30% modtog ingen yderlig behandling.
Meltzer støttede nu forsøgene med forløberen for vore dages bypass-operation, den såkaldte Arterie Mammaria Interna Bypass, som var fuldstændig værdiløs.
1967, Doolan og Swartz beskrev effekten på nyrerne og bemærkede, at EDTA i sig selv ikke har nogen skadevirkning på nyrerne. Toxicology of Applied Pharmacology 10, pp. 481-500.
1969, Medicinalfirmaet Abbott's patent udløb, hvilket fik katastrofale følger for interessen i at forske i effekten af EDTA på hjerte- kar-sygdomme. Uden patentrettigheder får et medicinalfirma ikke mulighed for en fortjeneste, der kan dække udgifterne til forskning.
1973, Demopoulos beskrev fri radikal patologi i udviklingen af kroniske sygdomme i Federation Proceedings 32;1859-1861.
Opdagelsen af fri radikalers betydning for udviklingen af kroniske lidelser som åreforkalkning, kræft- og gigtlidelse m.fl. skulle efterhånden vise sig at være dette århundredes vigtigste og mest betydningsfulde opdagelse indenfor lægevidenskaben overhovedet. Gennem frie radikaler har man i dag opnået en indsigt i opståelsen og udviklingen af vor tids mest almindelige sygdomme og dermed behandlingsmulighed af selve sygdommen og ikke kun dens symptomer.
1975, Feldman bekræftede effektiviteten af EDTA-behandling på angina pectoris. Drug Therapy 3;62.
1976, Walther Blumer og TH Reich rapporterede en 90% reduktion I forekomsten af cancer i en gruppe på 59 EDTA-behandlede patienter over en 10-årig periode sammenlignet med 231 kontrol-patienter.
1981, JL Sullivan postulerede, at forøgede mængder jern I kroppen medvirker til øget dannelse af frie radikaler og atherosklerose, hvilket forklarer den forskel i forekomst og dødelighed mellem kvinder (der mister blod og dermed jern under menstruation) og mænd i samme alder. Dette er bekræftet ved senere undersøgelser.
1981, EW MacDonagh påviste, at EDTA-behandlingen reducerede kolesterolniveauet med 14% over en 4-ugers periode.
1986, PS Rahko beskriver et tilfælde med kardiomyopati (hjertemuskelsvækkelse) som følge af jernophobning behandlet med desferoxamine, der ligesom EDTA binder jern, med betydelig bedring af hjertets pumpekraft til følge.
1986, EDTA-behandlingen introduceres i Skandinavien af læge Kurt Christensen. Tidligere var mange danskere rejst til USA for at få EDTA-behandlingen. [”Under studieophold i USA møder jeg en dansker i 1985, der skulle have den såkaldte buksetransplantation pga. nedsat gangdistance til maksimalt 50 meter, men efter 3 EDTA-behandlinger i Melbourne, Florida, kunne han gå over én kilometer. Da jeg selv havde foretaget benamputationer, var jeg i starten skeptisk, men besluttede at besøge den læge, hvor han havde fået behandlingen. Jeg boede en uge i Melbourne, hvor jeg dagligt snakkede med lægen og mange af hans patienter, der alle havde opnået imponerende resultater på EDTA-behandlingen i form af angina pectoris, der var forsvundet, normal eller bedret gangdistance, bedret syn og blodtryk for at nævne nogle eksempler. Samme år tog jeg til en kongres i Los Angeles, hvor jeg fik den første undervisning i EDTA-behandling. 1986 besøgte jeg en hjertekirurg i Holland, der var ophørt som hjertekirurg for i stedet at give EDTA-behandling og december 1986 startede jeg selv EDTA-behandling. Efter en artikel i Jyllands-Posten 1987 havde vi flere måneders venteliste ofte med patienter, der var opgivet af det offentlige system eller hvor operative indgreb som amputation var stillet i udsigt eller hvis holdbarhed kun var kortvarig"].
1988, Efrain Olszewer og James P. Carter publicrede resultaterne af en 28 måneder retrospektiv analyse af 2,870 patienter med dokumenteret atherosklerose og andre degenerative, aldersrelaterede sygdomme behandlet med EDTA. Analysen viste forbedring hos 76.9% og god forbedring hos 17% af patienterne med iskæmisk koronar arterielidelse (kranspulsårelidelse), markant forbedring hos 91% og god forbedring hos 8% af patienterne med perifer vaskulær lidelse (claudicatio intermittens); og markant forbedring hos 24% og god forbedring hos 30% af patienter med cerebrovaskulære (hjerne-kar) og andre degenerative cerebrale lidelser. Omkring 90% af patienterne viste god til udmærket forbedring målt ved gangdistance, EKG og ultralyd.
1988, lægerne Claus Hancke og Knut Flytlie, der begge i en relativ kort periode havde givet EDTA-behandling, udleverer mod intern aftale protokollen for EDTA-behandlingen til karkirurgernes forsøg trods nogle karkirurgers åbenlyse modvilje mod EDTA-behandlingen: Århus Stiftstidende 5. oktober 1989: "Læger undersøger medicin som de selv anser for fup. Vi tror ikke et klap på at det hjælper" udtaler overlæge Christian Mouritzen, en af deltagerne i forsøget. Forsøget burde være stoppet pga. bias.
Videnskabeligt set er det uetisk at foretage en undersøgelse, man ikke selv tror på har nogen effekt (hvilket kan påvirke resultatet). Men det skulle vise sig at resultatet af den karkirurgiske undersøgelse allerede var forudbestemt.
1990 beskrev en dobbelt-blind undersøgelse markant forbedring hos patienter med claudicatio intermittens ("rygerben"), der modtog EDTA-behandling og ingen ændring hos de patienter, der fik saltvand [Olszewer E 1990].
Det negative "resultat" af den karkirurgiske undersøgelse offentliggøres 1990 massivt i dagspressen flere måneder inden undersøgelsen er færdig og offentliggjort i videnskabeligt tidsskrift. Den efterfølgende månedlange negative presseomtale medførte, at flere EDTA-klinikker måtte lukke og at andre læger, der leverede EDTA-behandling påbegyndte kritisable alternative behandlinger som bl.a. kviksølvafgiftning, kostvejledning efter blodtype, alternativ kræftbehandling m.fl. Sammenblandingen af disse alternative behandlinger og EDTA-behandlingen var og er medvirkende til, at EDTA-behandlingen af mange læger betragtes som en uvirksom alternativ behandling.
Nogle år senere fik sammenblandingen af alternativ kræftbehandling og kviksølvafgiftning med EDTA-behandling den konsekvens, at patienter ikke længere kunne få EDTA-behandling i Sverige. Selv den dag i dag påstås det, at talrige lidelser som sklerose, Parkinson, epilepsi, Alzheimers, ALS, ledegigt, fibromyalgi, sarcoidose, Sjögrens syndrom, sklerodermi, lupus, Bechterews sygdom, skjoldbruskkirtellidelse, Candida, colitis, Crohns sygdom, multi-allergi, kemisk overfølsomhed og hudlidelser som eksem, lichen planus og psoriasis samt kronisk træthedssyndrom og fibromyalgi skyldes kviksølv (med behov for kviksølvafgiftning). Dimaval (DMPS), der anvendes til kviksølvafgiftningen, er ikke tilladt i Danmark, men kan (på grund af et hul i loven) medbringes af patienterne fra udlandet til lægens klinik.
1992 rapporterede en større dansk, karkirurgisk dobbelt-blind multicenterundersøgelse ingen bedring af "EDTA-behandling" hos patienter med perifer vaskulær sygdom og claudicatio intermittens [Guldager B 1992].
1993 udkommer den første bog i Danmark om EDTA-behandlingen: EDTA eller By-Pass, Kurt Christensen, ISBN 87-9844171-0-1.
2002: 12 patienter, 11 mænd og 1 kvinde blev undersøgt med hvile- og belastnings-EKG og hjertets gennemblødning ved MPI-skanning. De blev behandlet med EDTA opløst i 300 ml dextrose (5%) med en varighed fra 4 til 5 timer, i alt 25 behandlinger. Efter sidste behandling blev alle patienter undersøgt med hensyn til kliniske manifestationer, behandling, elektrokardiogram og MPI-skanning resultat. 3 patienter havde signifikant forbedring klinisk set og mht hjertets gennemblødning (en øgning på mere end 10% af gennemblødningen for det undersøgte segment). To patienter angav at føle klinisk bedring og fremviste ikke-signifikant forbedring i hjertets gennemblødning (en forbedring på mindre end 10% a gennemblødningen for det segment). Seks patienter forblev uden forandringer og en patient fremviste en ikke-signifikant forværring. Hos 5 patienter kunne mængden af hjertemedicin reduceres. Forfatterne konkluderede, at EDTA kunne være en effektiv behandling for kranspulsårelidelser hos en bestemt gruppe patienter udvalgt efter risikofaktorer og vaskulære komplikationer [http://www.fac.org.ar/scvc/llave/tlibres/tl026/tl026i.htm#t1].
2002. Alternative læger organiseret under Scandinavian Board of Chelation Therapy taber højesteretssag pga. mange uberettigede klager, der blev afvist.
2002. Videnskabelig dokumentation for, at jern medfører reduktion af antioxidanter og er sygdomsfremkaldende. Kelationbehandling, hvor EDTA-behandling er den mest effektive, anbefales ved jernophobning [Britton RS 2002].
2002. National Heart Lung and Blood Institute bevilger 30 millioner dollars til den første større videnskabelige undersøgelse af virkningen af EDTA på kranspulsårelidelse (TACT). TACT er en forkortelse for Trial to Assess Chelation Therapy (forsøg til vurdering af Chelation Therapy).
2003. TACT påbegyndes.
2003. EDTA-behandling påvises ikke at bedre endothel-funktionen hos patienter med kranspulsårelidelse [Anderson TJ et al]. En senere undersøgelse [Kell DB 2009] peger på, at dette kan skyldes tilsætning af vitamin C til EDTA-blandingen.
2004. Amyloid-aflejringer er associeret med neurodegenerative lidelser som Alzheimer og Parkinsonisme. EDTA binder bl.a. aluminium, jern, kobber og zink, der alle medvirker ved dannelsen af disse amyloid-aflejringer [House E 2004].
2005. En time efter infusion af EDTA med 5 gram vitamin C påvistes en højest signifikant prooxidant effekt på lipider, proteiner og DNA i forbindelse med nedsat aktivitet af antioxidanterne glutathion peroxidase og superoxid dismutase, som ikke fandt sted uden tilsætning af vitamin C. Efter 16 EDTA-behandlinger påvistes en langvarig antioxidanteffekt uden tilsætning af vitamin C eller andre næringsstoffer. [Hininger I 2005].
2009. Jerns afgørende betydning som oxidant for hjerte-kredsløbslidelser forårsaget af åreforkalkning, sukkersyge, Alzheimer, Parkinson og andre sygdommer beskrives i omfattende videnskabelig artikel [Kell DB 2009].
2009. Ny videnskabelige undersøgelser påviser, at der ikke bør tilsættes C-vitamin til EDTA og at C-vitamin indgivet i store doser øger dannelsen af frie radikaler [Roussel AM 2009].
2010. Rekrutteringen af patienter til TACT afsluttes.
2010. Mættede fedtsyrer frikendes for at øge risikoen for åreforkalkning. I stedet påvises det at specielt kortkædede kulhydrater øger tendensen til åreforkalkning ( imod de anbefalinger, der stadig gives) [Siri-Tarino PW et al 2010].
2012. Ved den amerikanske hjerteforenings møde i Los Angeles 4. november 2012 fremlagdes de foreløbige resultater af TACT med bl.a. en signifikant bedring hos diabetespatienter på 39 % sammenlignet med saltvand og tilsvarende 37 % hos patienter med tidligere blodprop på hjertets forside. Se resumé fra den amerikanske hjerteforening under TACT.
2024, 7. april. TACT1, der løb mellem 2001 og 2012, viste en moderat (32%) reduktion i kardiovaskulære hændelser hos EDTA-gruppen sammenlignet med placebo-gruppen. Man forventede derfor at kunne genskabe de samme resultater i TACT2. Men i TACT2 viste EDTA-behandling ikke at fører til forbedring hos patienter med diabetes, der tidligere havde haft blodprop i hjertet. Resultaterne blev præsenteret på Clinical Trial session, American College of Cardiology, 7. april, 2024.
TACT2 foregik på 88 forskellige klinikker i USA og Canada med i alt 959 patienter med diabetes og tidligere blodprop i hjertet, der ugentligt fik enten EDTA infusioner eller placebo i løbet af 40 uger. Resultatet var ved en gennemsnitlig follow-up på 48 måneder, at der ikke var nogen signifikant forskel mellem de to grupper med hensyn til primære endepunkter: dødsfald, blodprop i hjertet, slagtilfælde, revaskularisering (genåbning af kar) eller indlæggelse med ustabil angina pectoris, der tilsammen optrådte hos 35% af patienterne i begge grupper.
Forskerne bemærkede, at serum-niveauerne for bly faldt med 61% i EDTA-gruppen sammenlignet med placebo-gruppen. Undersøgelsen viste også, at der ikke var nogen øget risiko eller alvorlige uforudsete hændelser i EDTA-gruppen. TACT1 og TACT2 blev overvåget af samme studieteam, og medicin og forsøgsprotokol var ens, men bly-niveauerne var 30% lavere i TACT2 end i TACT1.
En anden væsentlig forskel var nyere og bedre medicinering for høje kolesterolniveauer og sukkersyge og relaterede sygdomme. Retningslinierne for behandling med kolesterolsænkende midler var ændret med mere intens behandling specielt ved tidligere forekomst af blodprop. Langt flere patienter var blevet sat i behandling med kolesterol-sænkende medicin, blodpladehæmmende medicin og nyere diabetes-medicin med kardio-vaskulær effekt, der ikke var tilgængeligt under TACT1.
Forskerne konkluderede, at EDTA-behandlingen i dag ikke kan anbefales, hvor forekomsten af forurening med bly er lav fortrinsvis som følge af forbud mod tilsætning af bly til benzin. Sidste tilsætning af bly til benzin forsvandt i Danmark i 1994. Først i 2021 var det slut med blyholdig benzin i hele verden.
EDTA-behandling i Danmark begyndte i 1986.